Londres, 1927. Après le drame survenu lors de sa dernière expédition en Amazonie, Indiana Jones a décidé d'en finir avec sa vie d'aventurier, et se contente désormais d'enseigner l'archéologie celtique. Mais voilà qu'un mystérieux médecin russe, Vladimir Zobolotsky, vient lui faire miroiter une expédition... et sa séduisante fille, Katrina, achève de convaincre Indy de les accompagner, à la recherche de l'arche de Noé ! Or, de sinistres individus sont convaincus, eux, de la nécessité de les en empêcher...